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HLA與移植(Transplant)
HLA與移植(Transplant)
主要組織相容複合物(Major Histocompatibility Complex；MHC)在人類被稱為人類白血球抗原(Human Leukocyte Antigen；HLA)位於第6對染色體短臂上(6p21.31)作為辨認自體(self)、非自體(non-self)的方式，因此進行移植前必須先進行供體(Donor)、受體(Recipient)間的HLA配對(Matching)，依據匹配程度決定優先順序並預測移植物耗損(Graft Loss)程度。
需要確認多少種HLA基因座(Loci)或稱基因位點配對、錯配(Mismatch)容許程度、如何進行HLA分型、樣本來源成了最常見的問題，然而不同的HLA基因座對不同組織、器官有具有不同影響性，也有研究發現以往研究較少主要為適應性免疫力(Adaptive immunity)的HLA-II基因座，如同先天性免疫力(Innate immunity)一樣的存在與功能，近年研究也發現非主要組織相容複合物(non-MHC)可能對組織相容性問題產生不同程度的影響。
組織相容性基因座(Loci)的影響
組織相容性基因座(Loci)的影響
當HLA等位基因變異(Allelic Variants)發生會對免疫系統造成不同程度影響
當HLA等位基因變異(Allelic Variants)發生會對免疫系統造成不同程度影響
HLA-I 可能的影響性：
HLA-I 可能的影響性：
HLA-A：移植匹配、傳染性疾病、跨物種疾病、易感性。
HLA-B：移植匹配、自體免疫性風險、aGVHD。
HLA-C：藥物不良反應、KIR配體、NK受器配體。
HLA-E：NK受器配體、免疫抑制性。
HLA-G：妊娠免疫抑制、流產、不孕症。
HLA-II可能的影響性：
HLA-II可能的影響性：
HLA-DRA：CD4細胞溶解(Lyse)、自體免疫風險。
HLA-DRB：藥物不良反應、移植匹配、aGVHD。
HLA-DQA：藥物不良反應、心肌炎保護性。
HLA-DQB：COVID-19重症程度、自體免疫風險。
HLA-DPA：發炎反應嚴重程度。
HLA-DPB：精神失調、GVHD嚴重程度。
其他組織相容性基因可能的影響性：
其他組織相容性基因可能的影響性：
殺手型細胞類免疫球蛋白受器(KIRs)：HLA-C、HLA-E配體，免疫調節因子(Immunomodulator)。
第一類主要組織相容複合物關聯性基因 A (MICA)：腎臟移植物耗損(Loss)。
第一類主要組織相容複合物關聯性基因 B (MICB)：尚未有直接關聯性證據。
ABO血型(Blood Groups)：可能造成移植排斥性。
HLA、KIR分型的應用
HLA、KIR分型的應用
HLA具有多態性(Polymorphism)、共顯性(Codominant)、連鎖不平衡性(Linkage Disequilibrium；LD)等特性，在表現上也具有雜合性優勢(Heterozygote advantage)、免疫優勢性(Immunodominant)，因此當發生等位基因變異(Allelic Variants)時也會對免疫系統產生影響。
HLA分型(Typing)結果使用在器官移植(Organ transplantation)前的匹配是最簡單且最被熟知的應用，在台灣至少需滿足HLA-A、HLA-B、HLA-DR匹配，許多國家則建議HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1、HLA-DQB1、HLA-DPB1等6個基因座的匹配，避免引發不同程度的急性、慢性移植物抗宿主病(Graft-versus-Host Disease；GvHD)增加移植物損耗，雖然使用環磷酰胺(Post-Transplantation Cyclophosphamide；PTCy)可以避免移植物抗宿主病，但提高免疫耐受性(Immune tolerance；IT)的同時也會降低患者的生活品質。
造血幹細胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation；HSCT)則至少滿足移植性的HLA匹配，甚至HLA全基因、KIRs基因型的更進一步完全匹配，隨著HLA定序技術的提高、HSCT的技術成熟而發展出的半吻合造血幹細胞移植 (haploidentical HSCT；haplo-HSCT)，柏林病人、倫敦病人、杜塞道夫病人、紐約病人等4位愛滋病(Acquired Immunodeficiency Syndrome；AIDS或稱後天免疫缺乏症候群)患者也在2019年後陸續以haplo-HSCT的方式治癒。
除此之外，HLA基因分型(Genotyping)結果還可進行HLA等位基因分佈(Allelic Distribution)調查，開展遺傳性風險(Genetic risk)、族群免疫遺傳學(Population Immunogenetics)、族群遺傳學(Population Genetics)、疾病患病率(Prevalence)的研究，為流行病學(Epidemiological)的區域性疾病、傳染性疾病(Infectious disease)、易感性(Susceptibility)與發病率(Incidence)提供參考及建議。
透過高解析度HLA定序所得到的結果，對免疫胜肽組(Immunopeptidomes)分析也提供許多的幫助，無論是從表觀遺傳學(Epigenetics)出發去除不具免疫原性(Immunogenicity)的抗原，透過HLA限制性(HLA- Restricted)表位到疫苗(Vaccines)研發、製造、覆蓋率(Coverage)的研究以及疫苗接種後的追蹤都有其價值。
當前許多新興療法就以HLA的單倍體(Haplotype)分型結果，針對抗原胜肽呈遞時形成的胜肽-HLA(Peptide-HLA)，利用先天免疫系統(Innate immune system)的抗原-抗體(Antigen-Antiboday；Ag-Ab)結合直接的進行細胞毒殺外，也可透過適應性免疫(Adaptive immunity)的體液免疫(Humoral immune)、細胞免疫(Cellular immune)的方式，達到免疫調節(Immunomodulation)、免疫抑制性(Immunosuppressive)的效果。
在發展規律回文重複序列叢集 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats；CRISPR)等基因編輯技術(Gene Editing)的方面，基於對高解析度HLA定序的認識，嵌合抗原受體T細胞(Chimeric Antigen Receptor T cells；CAR T cells)、嵌合抗原受體自然細胞(CAR NK cells)等細胞治療(Cell Therapy)、基因治療(Gene Therapy)方式也應運而生。
雖然癌症免疫療法(Cancer Immunotherapy)中免疫檢查點阻斷(Immune Checkpoint Blockade；ICB)療法與HLA分型結果無關，但在隨後的臨床結果發現免疫檢查點抑制劑(Immune-Checkpoint Inhibitors；ICIs)治療效果受到許多因素影響，由於抗腫瘤免疫力(Antitumour Immunity)與病毒感染易感性(Susceptibility)的反向背離，造成進行管理評估的免疫組織化學分析(Immunohistochemistry Assays；IHC)或腫瘤突變負荷(Tumor Mutation Burden；TMB)效率不彰，而將HLA基因分型(Genotypes)、雜合性丟失(Loss Of Heterozygosity；LOH)納入管理評估則可以改善。
研究指出腫瘤微環境(Tumor Microenvironment；TME)、微生物叢(Microbiota)、腸道菌相(Gut microbiota)、微生物菌叢(Intestinal Microbiota)等所形成的某些代謝中間產物(Metabolic intermediates)，由於與HLA表位(Epitope)結合分子相似而產生干擾或擬態(Mimic)結合並進行呈遞，進而引發免疫失調(Disorders)、自體免疫疾病(Autoimmune disease；AID)、發炎反應(Inflammation)。
不同的應用所需要的HLA、KIR分型、基因座、數量有所不同，需根據標的物、應用領域選擇適合的定序技術、平台才更具經濟效益，序基憑藉著多年來對HLA領域及桑格定序法(Sanger Sequencing)、次世代定序(NGS)、第三代定序(Third Generation Sequencing)的了解，提供用戶跨平台的解決方案立足於市場，也歡迎朋友們隨時進行交流分享。
組織相容性應用相關國際網站：
等位基因頻率資料庫(The Allele Frequency Net Database；AFND)：http://www.allelefrequencies.net/
HLA與COVID-19相關性研究網站：http://www.hlacovid19.org/
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